认识自然杀伤细胞——机体免疫的“快速反应部队”泛策略
自然杀伤细胞（Natural Killer cell，简称NK细胞）作为机体固有免疫系统的核心成员，自1976年由Herberman正式鉴定以来，一直被视为免疫监视和肿瘤清除的关键执行者。
这类细胞具备无需预先致敏即可迅速识别并杀伤异常细胞
（如肿瘤细胞、病毒感染细胞等）的独特能力，在免疫防御、稳态维持及免疫调节中发挥着不可替代的作用。近年来，随着免疫治疗技术的飞速发展，基于NK细胞的治疗策略已成为肿瘤治疗领域的热点。
展开剩余88%🔬 NK细胞概述：不只是“杀手”
NK细胞属于淋巴细胞谱系，却不同于T、B细胞，它不依赖抗原提呈即可直接行使细胞毒性功能。其核心功能包括：
•直接杀伤靶细胞：通过释放穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme），诱导靶细胞凋亡； •死亡受体通路激活：如FasL/Fas途径，进一步强化杀伤机制； •免疫调节功能：分泌干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子，有效桥接先天与适应性免疫应答。近年来，随着免疫治疗技术的飞速发展，基于NK细胞的疗法已成为肿瘤治疗领域的新兴策略，尤其在血液肿瘤和部分实体瘤中显示出广阔前景。
⚖️ 表面分子：NK细胞的“识别系统”
NK细胞的功能高度依赖其表面受体与配体之间的精密识别。这些分子可分为两大类：
✅ 激活性受体：
如 NKG2D、DNAM-1 和 CD16（FcγRIIIA），它们识别应激或感染细胞表面表达的分子，传递激活信号。
❌ 抑制性受体：
包括 KIRs、NKG2A 和 KLRG1 等，主要通过识别正常细胞表面的MHC-I类分子，阻止NK细胞攻击自身健康组织，维持“自我耐受”。
图1：NK细胞表面受体及其配体示意图（图示其识别与激活机制）
🧠激活与抑制：平衡中的智慧
NK细胞是否被激活泛策略，取决于抑制性与激活性信号之间的动态平衡。其识别机制主要包括两类：
1）. “丢失自我”（Missing-Self）机制：
正常细胞普遍表达MHC-I类分子，为NK细胞提供抑制信号。而肿瘤或感染细胞常常下调MHC-I表达，以此逃逸T细胞攻击，却因此失去对NK细胞的抑制，“自我丢失”成为NK细胞发起攻击的契机。
2）. “诱导自我”（Induced-Self）机制：
某些在异常细胞上高表达的配体（如应激蛋白），可被NK细胞上的激活性受体（如NKG2D）识别，直接触发杀伤反应。
图2：NK细胞通过信号平衡响应病毒感染与转化细胞
这两种机制共同构筑了NK细胞在识别“自我”与“非我”中的双重保障，既防止自身免疫损伤，又实现对异常细胞的高效清除。
NK细胞：来源多样，治疗新希望
NK细胞不仅分布于外周血，还广泛存在于骨髓、脾脏、肝脏和淋巴结中。随着细胞治疗技术的发展，多种来源的NK细胞被用于临床前研究与治疗实践，主要包括：
🩸 1、外周血NK细胞（PB-NK）外周血是最易获得的NK细胞来源，其中NK细胞约占白细胞的5–20%。根据表面标志，人NK细胞可分为两群：
•CD56brightCD16dim/–：以分泌细胞因子为主，免疫调节功能突出； •CD56dimCD16+：具备强细胞毒性，是外周血中主要的效应亚群。尽管PB-NK易于获取且表达多种活性受体，但其应用仍面临扩增能力有限、存活时间短、成本高昂等挑战。
🧬 2、脐带血NK细胞（UCB-NK）脐带血作为NK细胞的新兴来源，具有显著优势：
•低GVHD风险：移植后移植物抗宿主病发生率更低； •高增殖潜能：在IL-2、IL-7、IL-15等因子刺激下可高效扩增； •功能成熟迅速：即使初始状态较“幼稚”，仍可快速分化为成熟效应细胞。UCB-NK仅占脐带血单核细胞的5%左右，但其低免疫原性和高可扩增性，使其成为“即用型”免疫治疗的理想选择。
🧫 3、NK细胞系：以NK-92为代表NK-92细胞系来源于淋巴瘤患者，是首个获FDA批准用于临床试验的NK细胞系。其优势包括：
•易于体外扩增与基因改造； •缺乏部分抑制性KIRs，更易被激活； •已在难治性淋巴瘤、骨髓瘤等疾病中取得一定临床疗效。但也存在明显局限：
•缺乏CD16，无法介导ADCC效应； •需辐照处理后使用，以降低致瘤风险； •治疗持续时间和效果仍受限。 🧪 4、诱导多能干细胞来源NK细胞（iPSC-NK）iPSC-NK被认为是目前最具潜力的NK细胞产品之一：
•可大规模、标准化生产，突破数量限制； •高细胞毒性，可有效杀伤血液瘤与实体瘤； •表达CD56、NKG2D、KIR等关键受体，功能完整； •分泌IFN-γ、TNF-α等因子，协同增强抗肿瘤免疫。iPSC-NK兼具原代细胞与细胞系的优点，有望推动“即用型”NK疗法走向临床普及。
图2：NK细胞疗法的来源与制备流程示意图
总结对比：不同来源NK细胞的优势与局限
细胞来源优势局限外周血（PB-NK）
易获取，受体表达全面
数量少、扩增难、存活短
脐带血（UCB-NK）
增殖能力强、GVHD风险低
初始细胞比例高，需体外诱导成熟
NK细胞系（如NK-92）
可大规模扩增、易基因编辑
致瘤风险、缺乏CD16
iPSC-NK
无限扩增、均一性强、毒性高
制备工艺复杂，成本较高
✨ 结语
NK 细胞 —— 从基础研究到临床应用的 “潜力股”
NK细胞凭借其独特的生物学特性与多重细胞来源，正在成为肿瘤免疫治疗中一支不可忽视的力量。从“丢失自我”到“诱导自我”，从外周血到iPSC，我们对NK细胞的理解不断深化，其临床应用前景也日益广阔。未来，随着基因编辑与细胞工程技术的进步，NK细胞有望成为下一代“通用型”免疫治疗的重要载体。
END
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